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研究综述

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≥研究综述∞∞≥国家高技术研究发展计划号
第一作者林凡出生于年硕士研究生青岛市南海路号中国科学院海洋研究所开放室∞收稿日期修回日期海洋未被利用的有效面积约为陆地的倍海洋生物中的物种尚未被利用随着现代生物技术和化学技术的应用反相高效液相色谱!≥! !手性色谱等技术的发展近年来对海洋生物活性肽特别是抗肿瘤活性肽的研究取得了很大进展本文将予以综述并展望开发利用的前景抗肿瘤活性肽的来源海藻藻类是海洋生物活性物质的重要来源在已发现的海洋生物活性物质中来自藻类≈而其它海洋生物中发现的活性物质有可能最初也来源于藻类如最初从海绵Ηαλιχηονδριαοδαδαι中分离出的大田软海绵酸的真正来源是与海绵共生的利马原甲藻∏ροροχεντρυλια伪枝藻科≥藻类提供了多种细胞毒素其中许多具有抗肿瘤活性如从奇异伪枝藻∑χψτονεαιραβιλε≠藻株中分离出种生物活性物质其中有种修饰多肽具有抗肿瘤活性它们对细胞的≤为°等年从伪枝藻∑χψτονεαπσευδοηοφαννι中提取的≥是一种结构特殊的多肽类大环内脂化合物对体外培养的细胞!大鼠°白血病细胞和肺癌细胞具有强烈抑制作用其作用机制是通过阻止°球蛋白的形成从而有效抑制肿瘤细胞增殖在简孢藻Χψλινδροσπερυ中也发现了≥2和≥∞等对细胞的≤为≤是从念珠藻Νοστοχ中提取的一系列多肽共有种对小鼠移植的乳癌!卵巢癌!胰腺癌具有强列抑制活性其中≤活性最强体内试验表明≤对多药物抗性∏∏的肿瘤细胞系具有良好的活性而是影响肿瘤化疗效果的一个非常重要因素这预示≤在临床方面将有良好的前景同时与≤活性相似的≤已被半合成成功≈等人年从委内瑞拉水域的巨大鞘丝藻∧ψνγβψααυσχυλα中分离出两种新颖的脂肽2和体外实验显示对小鼠°白血病细胞有抑制作用≤为等年发现取自长尾背肛海兔消化腺中的去溴海兔毒素的真正来源也是巨大鞘丝藻它具有抗白血病活性对荷°白血病肿瘤的小鼠生命延长率可达在蓝藻!红藻!隐藻和部分甲藻中存在的光合作用天线色素蛋白)))藻胆蛋白具有光敏效应可开发成为光敏剂用于肿瘤的年等与年蔡心涵分别报道了藻蓝蛋白对小鼠骨髓癌细胞!大肠癌细胞以及≥的光动态治疗效果国外藻胆蛋白已用于皮肤癌!乳腺癌的光动态治疗此外来自链丝藻Ηοριδιυεντεροορπηοιδεσ的一种多肽以及铜藻∑αργασσυηορνερι!三角藻∑αργασσυτορτιλε)!半叶马尾藻(∑αργασσυηειπηψλλυ)!
拳状松藻(Χοδιυπυγνιφορισ)!刺松藻(Χοδιυφραγιλε)!
条斑紫菜(∏ορπηψραψεζοενσισ)等藻类的蛋白组分均有一定的抗肿瘤活性海洋生物抗肿瘤活性肽ΑΝΤΙΝΕΟ∏∧Α∑ΤΙΧ∏Ε∏ΤΙΕ∑ΦΡΟΜΜΑΡΙΝΕΟΡΓΑΝ2Ι∑Μ∑林凡秦松中国科学院海洋研究所青岛中国科学院研究生院北京海洋科学年第卷第期海绵海绵是最原始的多细胞动物,结构简单无器官分化目前发现的海洋生物活性物质中来自于海绵的占仅次于海藻≈而专利申请所涉及的海洋生物种类中海绵一直居于首位在已公布的海绵活性物质中抗肿瘤活性肽较多主要分布于离海绵目!外射海绵目!石海绵目!软海绵目和硬海绵目详见表≈表海绵动物的抗肿瘤活性肽海鞘海鞘属于脊索动物门的尾索动物亚门是被囊动物中种类最丰富的一类近年来在海鞘代谢产物中发现了一系列具有抗肿瘤活性的肽类化合物其中以环肽为主少数为线性肽类详见表≈腔肠动物腔肠动物是一类出现原始组织分化的低等多细胞动物目前发现的抗肿瘤活性肽不多主要集中在海葵和珊瑚中海葵的刺丝囊中有多种有毒多肽和蛋白质其中来源于黄海葵Αντηοπλευραξαντηογραιχα和是研究得最多的海洋肽类具有较好的强心作用而等年注意到它们在抗肿瘤方面也有活性°等年从沙海葵∏αλψτηοαλισχια中分离的种小肽°具有强细胞毒它们由种氨基酸组成其中和为糖基化肽≤和为非糖基化肽体外对°白血病细胞∞分别为和体内°2的剂量为时能延长患白血病动物的存活时间°的剂量为和时能相应延长和的存活时活性肽来源结构抗肿瘤活性ψσιδεααρεναρια缩酚肽对细胞≤为ασπισ环肽对喉上皮组织癌细胞的≤为Γεοδια环肽对细胞≤分别为与≤∏σευδοαξινψσσα环肽对细胞≤分别为Αξινελλα环肽对°细胞≤为Αξινελλα环肽对种人癌细胞≤为°∏ηακελλιαχοστατα环肽对°细胞∞分别为ισχοδεριακιιενσισ环肽与大田软海绵酸合用有显著抑瘤作用°ισχοδερια环肽对细胞≤为≤ισχοδεριακιιενσισ环肽含有特殊的Β羟基酸和Β甲氧基苯氨酸对°细胞≤为对细胞≤为对∏细胞≤为对×细胞≤为对≤≤∏细胞≤为∏σευδοαξινψσσα环肽能抑制°≥活性×Τηεονελλα环肽对细胞≤分别为°Τηεονελλασωινηοει线性多肽°细胞的≤为∏Τηεονελλασωινηοει环肽对°∞≠≤×细胞≤分别为∏Τηεονελλασωινηοει多肽中等细胞毒性Τηεονελλα多肽中等细胞毒性Ηψενιαχιδον多肽对°细胞≤为表海鞘动物的抗肿瘤活性肽间从软珊瑚∑ινυλαρι中分离得到一种环二肽由苯丙氨酸和精氨酸构成具有免疫调节功能和抗肿瘤的作用已于年由中山大学首次合成成功等等在丛生盔形珊瑚Γαλαξεαφασχιχυλαρισ中发现一种蛋白它对正常细胞在接触初期有一定杀伤作用为但培养后即产生抗药性而对于肿瘤细胞的为并在内完全死亡具有特殊的选择性软体动物海兔毒素是°等人从海兔ολαβελλααυριχυ2λαρια中分离到的小肽能使肿瘤细胞微管解聚并凋亡已发现和≈其中研究得最多的是和是最具有开发潜力的一种体外实验表明它对°白血病细胞的≤为∧对黑色素瘤治疗剂量仅为对人前列腺癌的≤为此外对÷人黑色素瘤及子宫瘤也有较好的疗效年月被≤推荐进入临床试验阶段是目前已知抗肿瘤活性最强的化合物之一的全合成!结构修饰和构效关系研究目前世界上有多个小组在同时进行≈和的全合成均已成功修饰产物也具有较好的抗肿瘤效果其中的衍生物××对鼠荷人胃癌乳癌结肠癌肺癌≤∏肝癌肾癌卵巢癌≤≥≤等抑制效果较好≈现已进入期临床≈在黑斑海兔Απλψσιακυροδαι中分离得到的糖蛋白°是一种选择性的细胞溶解因子当剂量为时能在不破坏红细胞!白细胞的情况活性物质来源结构抗肿瘤活性Τριδιδενυσολιδυ环肽对白血病细胞的≤为临床研究结果表明它对非何杰金淋巴瘤和神经胶质母细胞具有较好抑制效果≤∧ισσοχλινυβιστρατυ环六肽具个呈对称分布的恶唑啉环对≤≤成纤维细胞和×膀胱癌细胞的≤均为°∞∧ισσοχλινυβιστρατυ环八肽含有二个恶唑环对人结肠癌细胞有微弱细胞毒活性≤为°∧ισσοχλινυπατελλα环八肽含有二个恶唑环对种人类肿瘤细胞的平均≤为×∧ισσοχλινυπατελλα环肽有一个噻唑啉与个噻唑氨基酸对人结肠癌细胞有微弱细胞毒性∧ισσοχλινυπατελλα环六肽具有微弱细胞毒活性≤∧ισσοχλινυβιστρατυ环七肽对人结肠癌细胞≤×∞为ιδενυολλε环七肽对°×≤的≤分别为°ιδενυολλε环八肽对°×≤有中等细胞毒性∧ισσοχλινυ苯丙氨酸衍生物对≤×细胞有抑制作用≤为≤Βοτρψλλυσ二肽对细胞和°细胞有弱细胞毒性≥∏ιδενυνροδριγυεσι核苷酸衍生物对小鼠淋巴瘤细胞≤为下溶解所有实验的肿瘤细胞并延长腹水癌小鼠存活时间≈∞是由个亚基组成!分子量为的蛋白当浓度为∧时能强烈抑制肿瘤细胞而对正常红细胞!白细胞无明显抑制作用是胡水根等年从圆背角无齿蚌中纯化得到的一种糖蛋白具有抗肿瘤活性≈此外从日本虾夷扇贝∏ατινοπεχτενψεσσοενσισ!长砗磲Τριδαχνααξια中提取的糖蛋白也有一定的抗肿瘤活性其它生物从粘球菌Χηονδροψχεσ中发现的≤2是强效抗癌剂其结构是一类新型缩酚酸肽体外对多种人癌细胞有极强的细胞毒性如颈部肉瘤和°等≤为海洋放线菌株≤的菌丝块中有一种对°和∞有很强细胞毒活性的多肽能与高度卷曲的结合并抑制的合成≈鲨鱼软骨中存在一类多肽能通过阻止肿瘤周围毛细血管生长而达到抑制肿瘤的作用对肺癌!肝癌!乳腺癌!消化道肿瘤!子宫颈癌!骨癌等均有抑制作用陈建鹤等年用盐酸胍抽提姥鲨软骨蛋白采用超滤和分子筛柱层析等方法分离纯化获得新生血管抑制因子≥≥在体外能抑制血管内皮细胞增殖抑制新生血管生长体内能抑制小鼠移植≥肉瘤生长≈来自于海豹骨骼肌肉中的一种由种氨基酸组成的多肽也有一定抗肿瘤效果开发应用前景海洋生态环境的特殊性与生物物种的多样性造就了众多结构新颖!功能独特的海洋生物活性物质从目前的研究情况来看海洋中抗肿瘤活性肽的研究主要还只集中于海绵!海鞘和部分藻类等少数几类生物中还有很大一部分没有发现或开发出来而人们未知的任何海洋生物都可能成为抗肿瘤活性肽的生产者需要大范围广泛地筛选近年来发展起来的自动化!高通量药理筛选模型及筛选系统则为大规模筛选工作的进行提供了可能其次应利用多肽是基因编码的直接产物的特点从基因分析的角度寻找新型抗肿瘤药用基因在新世纪中随着海洋生物基因组研究的逐步开展越来越多的抗肿瘤药用基因必将被发现抗肿瘤海洋活性肽研究的最终目的是开发成为商品化的药品现在虽然发现了众多活性物质还有一些已经进入临床研究阶段但是尚无一种进行较大规模的商品化生产究其原因主要是许多海洋抗肿瘤活性肽具有特殊的结构如含有多种修饰基团!型氨基酸!封闭的末端等给研究开发带来一定困难这些物质在具有明确的抗肿瘤活性同时也存在一定的毒副作用难以在临床上直接使用药源问题难以解决面对这些难题可以利用它们是基因表达产物的特点一方面运用基因工程方法进行大规模生产解决药源问题另一方面利用蛋白质工程技术对多肽分子进行合理设计!改造选择性地增强其药效降低毒副作用目前这方面研究在一些分子量适中的直链肽中取得良好的进展如秦松等从蓝藻中克隆了蓝藻别藻蓝蛋白°≤基因≈转入大肠杆菌中高效表达基因重组藻胆蛋白°≤解决了直接从原料藻中提取藻胆蛋白工艺复杂成本高而且得到的是色素蛋白复合物构效不稳定无法满足药物开发的要求的问题试验表明°≤与天然藻胆蛋白相比为一化学单体结构稳定具有更强的抗肿瘤活性能显著提高机体的免疫功能且无毒无致突变性是一种新型海洋生物抗肿瘤活性先导化合物≈而对于众多的小分子肽则可以采用构建融合蛋白的方法在既稳定其构象又不影响其活性的同时大量获取基因重组产品也可在深入研究其代谢调控途径的基础上通过调节代谢途径主要是关键酶的活性提高其在药源生物中的表达量随着有机合成技术的进步越来越多的海洋活性肽也可以运用半合成!全合成等方法直接合成或通过化学修饰的方法加以改造总之随着人类社会发展!环境的变化!各种各样的癌症正日益严重地威胁着人类的健康人们日益重视海洋抗肿瘤药物的开发随着海洋生物技术的发展海洋抗肿瘤肽类药物的开发必将取得产业化硕果参考文献宋金明中国海洋天然活性物质开发新技术世纪发展战略海洋科学25胡水根!朱国平!吴萍萍等圆背角无齿蚌抗肿瘤有效成份的研究糖蛋白的分析鉴定中国海洋药物
16 陈建鹤!焦炳华中国姥鲨软骨源新生血管抑制因子≥的分离纯化及生物学活性第二军医大学学报
21 唐书明!黄芳!窦昌贵等基因重组别藻蓝蛋白对小鼠≥肉瘤的抑制作用药物生物技术6°εταλ下转页∏Τρανσ. Αερ.Φιση. ∑οχι≥≥°∏
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√√∏Μαλαχολογια25上接页∏∏∏∏∏2Βιοχηειστρψ36ουρναλοφΝατυραλΤοξινσ8≥∏∏∏≥εταλ2ΤηεονελλασωινηοειΝιππονΨακυριγακυΖασσηι110∏∏≠∏×εταλ°
√∏. 2∞≤√∏∞≤≥∏Α. . Χλιν. Ονχολ23°÷∏°εταλ∏∏∏
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√√Βιοοργ.Μεδ.Χηε.∧εττ∏∏εταλ∏××√√√∏∏∏ΓανΤοΚαγακυΡψοηο27∏××≥εταλ∏
√××√√√πν. .ΧανχερΡεσ88≠∏2∞°εταλ×∏√∏2×2
√ουρναλοφΑντιβιοτιχσ50±≥∏εταλ≤∏∑πιρυλιυααξινα, Χηιν. .Οχεανολ. ∧ινολ16 ≥∏本文编辑刘珊珊ΤΗΕΧΟΜ∏ΑΡΙ∑ΟΝ∑ΤΥΨΟΝΗΕΤΕΡΟΖΨΓΟ∑ΙΤΨΙΝΦΟΥΡ∑∏ΕΧΙΕ∑ΟΦ∑ΗΡΙΜ∏∑
22 ΦισηεριεσΧολλεγε, ιειΥνιερσιτψ,Ξιαεν
Ρεχειεδ: √Κεψορδσ∏εναευσανναει、 ∏εναευσαπονιχυσ、 ∏εναευσονοδον, Μεταπεναευσενσισ、Αβστραχτ
√∏√∏εναευσαπονιχυσ∏εναευσονοδον, ∏εναευσανναειΜεταπεναευσενσισ×∏Εστ2 ΦΑατΦΑδη2 Φ∑δη2 ΦΜδη2 Φ∏. ανναειΕστ∏. ονοδον; Αατ2 ΦινΕστ2∏×∏∏
√本文编辑刘珊珊研究报告ΡΕ∏ΟΡΤ∑

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