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扬益防害发展生物技术

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扬益防害发展生物技术欧阳藩生化工程国家重点实验室国家生化工程技术研究中心2004年6月1日生物技术是双刃剑它的发展既为人类造福又可能给人类带来灾难因此如何加速发展以给人类带来经济和社会效益同时又预防与制止灾害的发生是当务之急人类在发展和进步的历程中注视的对象在不断变化科学和技术专家们的工作始终在服务于人类从前两个世纪的情况看其研究对象可以简单归纳为19世纪人们研究分子发现了周期表100多个元素及其化合物为人类创造了极大财富化学工业及与化学工业有关产业至今仍占世界工业产值的首位20世纪人们研究原子把原子能释放出来发明了走了一段弯路现在正在消灭核武器和平利用核能21世纪人们注意的对象是什么呢将是人类自身的个体为了人类生活得更好更丰富更健康既要好活又要好死安乐死因此生命体系中最重要的是人的生命体系微生物动植物的生命控制与发展是围绕着人的需要而改造的为人而用是根本原则有的要它长寿有的要他灭绝大多数要它为人类生产更多有用物质和创造更好的人类生存环境一解决21世纪的挑战要靠生命科学和生物技术21世纪人类将面临着人口能源资源和环境的严重挑战生命科学和生物技术将担当关键的和最重要的角色我在学习和思考医药环境能源资源海洋等方面的问题时越来越感到最终解决的办法离不开生命体和回归自然医药包括诊断和治疗药物人类基因组和基因组的成就越来越竭示发现和治疗人类疾病的最有效途径仍然是人类或生物中存在和产生的大小天然分子因此几万种治疗药物中生命力最长的还是天然提取或经改性的化合物这一类分子在体内作用后大多又分解为CNSPH2O排除体外残存和积累最少最安全能源除太阳能风能核能外目前人类使用最多的煤石油天然气均是在生物的贡献生物可利用太阳能CO2H2O合成生物质能源是取之不尽用之不竭的重要能源
1 地球的生态系统是亿万年来长期自然优化的结果人口的增加工业的发展急剧地改变着地球的生态环境亿万年来以化学物理及生物途径固定于地壳中的CNPSCIF等被人们释放出来污染了大气和水影响了人类的健康微生物植物动物的生物链遭到破坏从一个工厂一条生产线来讲对废气废水废渣的回收或利用使用物理方法和化学方法来达到排放的要求可能更有效但作为全球环境的净化最终还需依赖生物方法能直接利用太阳能固定CNSP微量元素等最廉价和有效的方法是利用微生物和植物转化自然生态已被改变甚至破坏治理地球环境只能重新建立起人工的生态优化系统因此研究生物处理方法尤为重要资源包括食物和使用资源前者完全靠生物体生产后者也越来越靠生物体富矿的枯竭必须重新考虑使用贫杂矿及海水中的矿物资源而有效经济的富集方法只有靠生物新型生物和仿生材料可生物降解材料以及生物转化材料的比例将越来越大均离不开生物体的作用因此生物技术的发展前景和战略地位突出20世纪70年代开始发展产业化第一次浪潮是医药紧接着第二次浪潮是农业1999年后广泛认为工业生物催化将成为第三次浪潮二扬益必须加速生物技术产业化速度生物技术上游是研发新产品的源头中游生化工程是解决工程化与工业放大下游产业是建立现代化的生产软硬件装置实现大规模生产的工业化技术与管理实现供产销的顺畅物流提供高质稳定低耗的价廉物美的产品服务于人类与社会要给人类和社会带来经济和社会效益生物技术必须实现产业化更需要加快速度20世纪中与生物技术先后启动的信息技术发展迅猛渗透到社会生活的各个角落而生物技术则处于孕育阶是蓄势待发由于生物技术有高风险高投入高回报和长周期的特点全世界企业500强没有一家是生物企业我国最大的现代生物技术公司尚不及一家中型的VCD或DVD厂加速产业化进程有几点值得注意
1 精心规划选择好领域与项目从80年代初我参加国家生物技术规划讨论与制定时就一直呼吁要避免一窝蜂上低水平重复建设其弊在近十年已明白显示今后应引以为戒生物技术涉及的领域很宽可选择的余地很大抓住一个领域与方向可发展的空间也很大最近应领导的要求写过一
2 份生物技术战略发展的建议可供参考文章中提到的领域有生物技术制药包括基因工程类药物包括基因工程药物疫苗抗体基因治疗等微生物制药动植物来源制药天然药物包括中药现代化酶促反应与手性药物药物新剂型等农业生物技术包括转基因作物细胞工程育种生态农业农业超市等海洋生物技术包括蓝色农业蓝色医药海水工程等生物能源资源包括生物质综合利用生物转化氢能冶金化工石油等工业的生物催化转环境生物技术的全球环境净化绿色技术人工生态等显而易见要实现产业化不止一个领域更不是某一项目需根据人类需求考虑天时地利人和等各种因素来选择和发展产业2正确认识和处理好上中下游的关系基因组人类基因组计划的工作草图2003年全序列图全球合作免费分享模式生物基因组药物筛选和治疗平台后基因组基因多态性SNPs个性化医疗功能基因组研究促进药物先导开发蛋白质工程蛋白质组学研究基因的执行体药物靶点疾病机理和治疗表达蛋白组学定量表达图谱细胞通路疾病及药物作用细胞图谱蛋白质组学功能蛋白质组蛋白质相互作用蛋白结构性质和功能研究细胞工程永生细胞系基因组的保存细胞离体培养代谢调控凋亡研究目标产品稳定的原核真核表达调控目标产品生产载体生化工程基因工程表达的原核真核动植物个体的工厂化培养分离纯化产品剂型工程放大工厂化生产成套生产工艺技术与设备产业利用原核真核细胞或动植物个体工厂化生产基因工程药物试剂或中间化合物
3 跨世纪跨国家的重大工程人类基因组计划意义巨大影响深远随着人类共同财富人类基因组计划初具成果一个更加令人振奋的后基因组计划的蛋白质工程研究时代即将到来首先得益的是服务于人类健康的预防治疗药物与服务基因工程药物将会蓬勃发展但必须处理好上中下游的关系基因工程药物的研究开发到产业化是一个复杂的过程以形象表示可简化为一座六层大厦如上图从六楼到一楼是可得到基因工程药物从一楼到六楼是反馈信息提出要求的过程从六楼到三楼都属上游二楼是中游一楼是下游走出一楼大门才是走向市场生物技术作为高技术领域已成为上市公司抢占卖点之热一哄而上从电梯进入市场比比皆是我赞成各个领域除得到政府支持外应面向市场争取企业和民间资金但在宣传时要注意科学与分寸不宜随意编织水平科学家的肥皂泡在造势的同时更要注意造物要明明白白投入扎扎实实工作遵循研究开发产业化的必由之路一步一脚印走好回顾我国基因工程药物发展的二十年有些方面值得我们重视初期是采用国外零件国内组装即紧跟国外主要是对国外品种进行基因重组或部分改造克隆培养申报药证卫生部放开鼓励因此一个产品有近十个药证正副本都可以生产于是一个产品重复建设十几家厂而实际上在国内销售只要有一两家扩大生产能力就可供应全国因此到90年代后期许多以一个产品建厂的公司陷入困境从80年代初到90年代中实验室成果直接转入公司进行产业化公司建立中试或生产装置进行中试和报批批准后转入生产有成功的例子也有失败的企业到90年代后期企业成熟开始寻找成熟有成套工艺设备技术和药证的成果进行建厂生产但这类成果是越来越少因此成果价格飙升开始出现建国以来成果转让最高价位的交易一项价高达1亿1.8亿3亿1999年到2000年间国内生物技术的炒作热使人们以为生物技术可造就千百万个暴发户泡沫破裂后企业和实验室技术的研究者都以为对方有欺骗其实是炒作与实施的可能性的巨大差距造成的冷静之后带来了一段时间的投资冷落与沉寂因此正确处理好上中下游关系将此完整的系统工程通过有效的优化组合连成一气将有利于加速我国生物医药的产业化
3 要重视工程技术的研究开发与应用科研体制改革和加入WTO后科研和高技术产业更加强调创新创新是一个永恒的主题不是大跃进能拨起来的要创也要显才能持久要显就必须产生巨大的经济效益和社会效益就必须产业化和社会实施因此实验室研究的放大和工业化技术
4 尤为重要以生物制药为例作简单说明保证人类健康的诊断与治疗新药的发现与制备就是通过生物大分子的相互作用与识别的研究通过外源药物与外场作用及生物信息的传递与调控进行有效合成和生物转化将发现的有用活性物质制备提取分离和纯化获得有益于人类健康的产品目前制备生物药物的方法主要有从天然生物细胞组织和器官提取生物化学方法直接合成如DNA短肽生物小分子转基因微生物或动植物细胞在反应器中培养生产转基因动植物个体或器官生物反应器这些体系在实现大规模制备时都存在着大量的生化工程问题需要不断去解决进行技术创新对工程问题由于对象的不断变化或市场的要求越来越高同一个名词其技术含义需要不断发展与创新并非老调重弹举个例子大家知道N2H2变成NH3这是早为人知的简单化学反应但工业实现经过了近百年的不断更新发展并从合成氨发展到合成尿素对于利用复杂有生命的生物体系进行化学合成与反应则更为复杂因此更应从开始就加强中下游的配套研究将工程意识贯穿到研究与管理中加强各学科间的有机结合建立完善的配套体系与运行机制十多年前曾以基因工程药物产品为例说明在整个药物生产的各个步骤中每个环节所考虑的重点是不同的是互相制约的这样一个过程在工程实现时应从一开始就相互结合相互推动反馈操作使过程能顺利实现使产业化的可行性加强和速度加快产品性能好质量高成本低保存长分离工程成分简流程短收率高纯度精反应工程生长快产率高消耗小规模大基因工程目标新克隆易表达高遗传稳经过药物筛选过程找到和发现目标基因后选择合适的宿主体进行基因重组基因克隆获得基因工程细胞株或菌株在该阶段研究工作者追求的是目标基因工程产物新目标效果好克隆易于进行表达水平高且遗传稳定性好等等但在实验研究中往往忽视大
5 规模培养的工艺设备和成本问题在工业生产的大规模培养中则要求细胞株或菌株生长速度快能达到高密度高表达培养培养基简单成本低目标产物产量高能耗物耗低并且易于实现大规模培养生产即接种量与培养终的生物总量之比小则放大倍数大同时要求细胞株或菌株遗传稳定性好多次传代后克隆的基因不会丢失在中试放大时往往会向上游反馈需要对重组基因或工程菌进行重新改造克隆在目标产品的分离纯化中则要求在培养用的培养基成分尽可能简单要避免含有与目标产物的分子量性质相近的成分否则使分离纯化复杂和带来不便基因工程产品的生产中一般分离纯化占总成本的60%70%因此要求分离纯化流程短所用介质与设备简单易于放大且要求收率高产品纯度精在分离纯化过程中由于目的产物与菌种产生的分子或培养基分子大小性质相近带来分离纯化的困难和成本过高必将反馈到培养甚至到基因克隆的重新改变要求不断反馈基因工程菌细胞的目标产物分胞内和胞外两大类从工程流程考虑是希望获得的是胞外产品即要求分泌型这样省去细胞破碎易于分离纯化和实现连续培养连续分离的反应分离耦合的大规模生产过程在生化分离纯化阶段还遇到一些特殊问题如基因工程药物大多为肽类和蛋白类其活性与其二级三级结构的完整性有关因此在分离纯化中有的要解决变性复性和糖基化问题有的要将表达产生包涵体进行加工从包涵体内分离出蛋白聚集体然后重新折叠形成稳定的活性蛋白有些多肽药物的目标产物是以融合蛋白表达分离获得融合蛋白后需要均一高效切割以获得多肽的目标产物所有这些都给分离纯化带来极大的困难和消耗对于目标产品则要求性能好质量高成本低保存期长使用方便目前基因工程医药产品多为冻干针剂应用时有很大的局限性并给病员带来诸多不便随着临床用药的需要给药途径的扩大除注射剂外要求生产片剂胶囊剂气雾剂等近代建立在疗效和体内药物浓度有效治疗的新概念上产生了缓释剂与控释剂为了避免过多的注射给药还发展了皮渗给药剂为使药物浓集于靶器官靶组织提高疗效和降低全身毒副作用又发展了靶向药物根据时辰生物学技术和生理节率同步的脉冲给药和根据所接收的反馈信息自动调节给药即发病高峰时期在体内自动释药的自动释药系统从上可见基因工程药物的生产是一个复杂的过程有许多前沿的生化工程科学技术需要致力解决才能满足人类健康需要4要建立好先进的工程技术平台加入WTO后我国医药生产和市场将面临着剧烈的竞争和巨大的考验只有走创新之路才能摆脱困境充分利用人类共同财富人类基因组只有建立系列的高技术平台才能把知识宝库变为产品和财富
6 以医药为例下面简述三个平台1药物筛选平台新药的发现药物筛选在人类基因组计划进行的近几年中有了很大发展现代药物筛选包括以下几个层次水平计算机模拟药物筛选和计算机辅助设计运用计算机技术以药物靶标分子三维结构和蛋白质晶体结构为基础对含有大量化合物结构的数据库进行模拟筛选迅速高效发现先导化合物及新用途分子水平药物筛选模型利用生命活动中发挥重要作用的基因位点受体酶离子通道核酸等生物大分子作为药物筛选的作用靶点进行分子水平筛选基因芯片和蛋白质芯片将被广泛应用细胞水平的药物筛选模型利用离体培养细胞株转基因细胞株进行药物作用的筛选或鉴定动物个体水平的药物筛选模型动物试验本来就作为药物使用于人体临床前的鉴定模型转基因和基因剔除动物模型的平台建立为药物筛选和基因治疗提供了实验模型药物筛选模型的多水平建立国内基本与国际同步除用在筛选基因药物外同时可进行天然药物中药有效成分的筛选用现代新药筛选技术实现中药现代化是行之有效的应予以重视2药物中试转化平台药物研发是涉及科学管理社会制度国家医药卫生水平等多方面的系统工程需要多方面的密切配合方能提高效率如何按照新药申报的国家规定程序进行研发与申报是研究与管理的有机结合对每一特定的新药并无一种通用的固定程序但均基于新药的安全与有效项目的收益与风险投资与回报的平衡一般过程如下图新药开发的时间除实验室研究中试和产业化建厂时间决定于操作者外动物试验临床试验除试验时间外还需经过严格的法定程序和法定时间因此区别于其它产品所需时间周期较长特别需要注意的是加入WTO后我国医药批准程序和规定已向国际先进体系看齐越来越严格今后临床样品必须由GMP车间制备也就是说必须先有鸡才能有蛋投资量和风险都将增加中试转化中有两个平台药物中试平台和动物模型平台随着基因克隆技术发展仪器化程序化系统建立克隆表达也成为多数人掌握的技术人类基因组的进展给创新药物开
7 了源头实验室成果源源不断但从实验室成果直接转入生产的时间长耗资大失败机率大使企业醒悟开始重视中试转化风险基金和企业开始参与中试开发以抢占商机人用临床总结III期人用临床上会新药证书上会资料准备样品送检人用临床批文动物临床试验方案论证与决策生产准备论证与决策选址建厂GMP论证设备配置人员培训市场网络人用临床剂量与代谢有效性安全性用药途径不良反应病例数量动物临床药代动力学药效学药理学毒理学药剂学三致试验部分中试技术复核中试放大工艺优化批量制备成本降低临床样品实验室药物筛选结构改造制备过程药效检测安全评价市场预测但基因工程药物完善的中试开发系统投资大运转费用高不是单一企业可能和愿意承担的从2001年开始药证的申报更加严格动物临床和人用临床的样品必须全部准备好后再由检测单位抽检进行临床这样需要正规的中试批量生产再不可能在实验室做一点送一点必须要有中试车间另外药证批件数额控制药证的价格自然提高中试平台的建立显得越来越重要近年来在政府投资引导和企业参与从国家省市均纷纷启动建立中试平台3动物实验平台动物实验平台近年来发展很快由于一类生物医药的开发对实验动物需求量更高更多转基因实验动物模型1994年首先在美国JACKSON研究所建立诱发突变小鼠资源IMR
8 中心由于其发挥巨大作用目前已变为平台产业纷纷在各国建立三瞄准前沿也要根据国情建立我国特色的产业群回顾国家65攻关后期和863开始的国家生物技术计划总是紧随国际前沿以医药为重农业和海洋后来有所跟上技术上则偏重于基因工程产生巨大经济和社会效益的水稻小麦细胞工程育种开始均没有列入或列为非重点其经验和教训是值得总结的即使如此重视医药开发我国医药状况并无改善我国医药消费水平与国际水平相比差距很大1994年全国人均年金额仅66.67元1997年为116.87元每年以16%的幅度增长医药销售总额约1400亿元人民币医药七大类每年以21-22%增长但进口药合资药和国产药在国内市场的占有率基本上是三分天下1997年就已达到了城市用药量占全国的23而进口药主要用在城市也就是说城市用药一半是进口的因此1994年我就在全国医药会议上呼吁我国将成为原料药的出口基地和成品药的销售市场、在加入WTO以后其危机越来越突出问题在两头一是源头研究不足重基因工程不重病理病源研究创新药物少专利被国外复盖二是产业化规模小水平低成本高品种少因此需要广开思路发展我国的医药及其他产业群体这里提几点供参考
1 天然药物的开发天然药物是指从植物动物等天然物质中提取活性成分经加工精制而成的药物与化学药物相比目前这类药物只占临床用药的很小一部分从现状分析我国传统的中成药还远没有成为国际药物的大品种就是在我国化学药也处于绝对优势截止1996年底我国批准的1731个新药(包括西药中药生物制品体外诊断试剂和进口药品)中西药1071个占61.78%中药546个占31.54%若从产量产值出口等经济指标分析中药所占的比例还要小天然药物发展潜力巨大21世纪医学模式将从治疗型向预防型转变天然药物将成为人们防病治病优先选择的药物近年来世界各国已经把天然药物作为创制新药的重要研究对象国际上申请植物药专利数迅猛上升欧共体已对草药立法和审批美国FDA已接受草药复方药物进行临床研究据统计在国际医药市场上目前全球植物药(包括各国传统药物)的年销售额约150亿美元近年来还以平均10%左右的年增长率增长其中欧洲约占一半德国和法国植物药消费最高共占欧洲市场总额的72%其中德国占50%美国人过去对草药冷落近年来思想观念起了变化认识到草药治病的价值所以美国已成为世界最重要的草药市场之一世界许多
9 国家在新药开发方面寄托于天然药物此外随着现代科学技术的迅速发展高大乔木海洋生物低等生物及鲜活动物也日益受到重视成为药物研究的重点可以预见21世纪天然药物的种类和数量将会大幅度增加市场份额明显扩大直至与化学药物平分秋色形成生物药天然药化学药三足鼎立之势我国地域广阔有丰富的药物植物资源又有中药这一宝贵财富中药现代化开发天然药物资源是我国的优势实现中药现代化还需要多学科共同努力做更多的基础工作首先要加强植物生化研究工作许多植物已能分离鉴定出100种左右的化学成分一个由4 5味中药组成的复方所含成分更多能否用建立人的基因库的方法和组织在国内建成植物化学库把这件事作为一个大工程去做将分散不全的工作组织起来完成一个本草纲目似的植物化学库其二要加强药理研究和临床检测系统及体系的建立三要开展中药作用理论的研究我国是中草药出口的大国在天然药物和天然产物方面可以发展的条件是很好的,建立天然药物成分数据库和实物库进行天然有效成分的筛选成为新药筛选的一个重要方面需要的是规划指导和推动天然药物开发从选种培育采收提取制剂等各个环节均有大量生化工程技术问题,现从培养分离质控三方面分析1光合反应器的培养技术进行大量培养生产目标产物植物真核和原核藻类是人类食物和药物的重要来源长期以来人类向自然索取滥砍滥伐不仅造成自然环境的破坏也使许多天然植物濒临灭绝基因工程和细胞工程的进步为人类取得所需物质开拓了新的途径利用植物细胞组织器官进行反应器大量培养生产目标产物化合物细胞组织器官植株等目前植物细胞培养主要应用于三方面细胞代谢产物生物转化和人工种子或快繁植物和藻的培养大多数需从外界吸收CO2N2O2和H2O通过光合过程制造体内物质需在光照条件下进行因此光合反应器的研制在近十年来有了很大的发展早在1986年国内就开始研制气升式植物细胞培养反应器最初用于紫菜青蒿人工种子的细胞及组织培养从1992年又开始用于海洋藻类培养2植物有效成分的提取分离和纯化中药有效成分的分离有其特点有时不是提取和纯化某一化合物而是一组稳定组成的化合物植物和藻类细胞内有效成分的提取往往首先要进行细胞破碎一般的超声破碎方法采用间歇式提取超声波利用率低且难于工程放大最新报道的循环气升式超声破碎专利设备在气升式超声破碎工程中气体不仅作为液固提升循环的动力而且增加了溶液中
10 的溶解气体而提取介质中含有大量的溶解气体及微小杂质包围了被破碎物质正是为超声起作用提供了必要条件加强了超声破碎天然产物分离纯化一般使用硅胶氧化铝正相层析反相层析离子变换等柱层析法高速逆流色谱HSCCO技术是一种新的液液分配色谱没有固定相从而避免了样品的不可逆性解决了样品损失和适合粗制样品直接分离可一步得到高纯化合物该技术与设备用于天然产物分离近年来有了很大发展我国建立了首家专业生产同田公司已定型大批量和不同规模即分析型半制备型制备型并与著名的0TA Expolorer联用推向国际该公司利用该类设备分离纯化了近百种单体化合物,并建立了HSCCC中药指纹图谱与数字指纹图谱3开展中药质量评价与指纹图谱技术常用中药的质量评价一直是中药研究与应用中的难点与重点问题中药的价值虽然已有上千年实际应用的实践证明但在现代科学技术飞速发展的今天如何有效地评价中药的质量如何保证中药的疗效是一个越来越需要迫切解决的问题随着中国进入WTO作为医药界为数不多的具有自主知识产权的中药产品如何被世界所认同和接受如何评价中药的质量才能保证疗效才能做到与国际水平接轨已经成为医药产业面临的重要课题国外对中药的认识基本上是基于其所含有的化学成分也是质量控制的依据近年来国外研究人员采用TLC和HPLC等手段制订出不同来源的药材的TLC和HPLC指纹图谱为品质评价提供了切实可行的科学依据建立中药指纹谱的方法种类繁多色谱学方法为主流尤其是TLCHPLC和GC色谱技术新建立的HSCCC中药指纹图谱包含较丰富的化学信息准确度较高样品不需要严格处理在分析分离高粘度及造成固定相吸附的样品时有较突出的优势仪器的性价比高适于药材产地和边远地区推广应用
2 生物催化转化与手性化合物20世纪60年代欧洲发生一场医药惨剧当时在欧洲药物反应停thalidomic作为镇痛剂和止咳剂很多孕妇服用了此药后生出了无头或缺胳膊短腿手生在肩上的怪婴非常后来科学家发现反应停是一种消旋体药物S-对映体有镇静作用但其R-对映体则对胚胎有很强的致畸作用手性药物的研究开发引起了世人关注成为了前沿和热点由于手性药物具有技术含量高疗效好副作用小等优点且蕴含着巨大的经济效益因此自20世纪90年代以来成为药物研究开发与生产的热点销售额每年以6.6的速度增长到2000年已超过2000美元而消旋体药物则以每年29.5的速度递减生物酶具有立体位点区域和底物的高度专一性利用酶促反应或微生物转化替代学
11 催化制备单一手性化合物,具有反应条件温和一般20-30位点选择性强副反应少收率高光学纯度高100单一对映体无环境污染等优点早期主要利用水酯酶类如脂肪酶酯酶蛋白酶酰胺酶腈水合酶酰化酶等对外消旋底物进行不过水解析分制备手性化合物近年发展是用微生物或酶直接转化或利用氧化还原酶合成酶裂解酶水解酶羟化酶环氧化酶在直接从前体化合物不对称合成种种复杂的手性化合物经典的生物催化剂都是蛋白质酶近年来生物催化剂被逐步发现包括抗体称之为抗体酶RNAribozyme核酶脱氧核酶deoxyribozyme或DNAzyme蛋白质自催化自剪接protein self-splicing等酶的获得主要通过从生物体制备分离获得部分通过化学合成制备酶的生物体可通过基因工程技术细胞融合技术和传统的筛选诱变等获得酶促反应可通过均相反应固定化细胞酶反应和双液相反胶团等过程实现反应器有机械搅拌流态化双液相膜反应器中孔纤维板式膜气升式液升式等多种类型反应器在固定化反应器反应中固定化载体的研究开发亦是多种多样包括材料形状粒径的不同和多孔颗粒中空颗粒微囊膜等类别酶和微生物的固定形式又分吸附嵌入包埋分隔等不同固定形式应该说手性化合物的应用带动了酶学和酶工程学的迅速发展生物转化在制药工业中已成为重要的关键技术英国Synopsys科学系统建立了一个由酶微生物和催化抗体进行的生物转化数据库年就收载了包括专利在内的文献报导的5000个反应到1996年4月增加到15000个反应此后每年以3倍量的速度出现新反应
3 智能生物化工智能化工是针对广义化工过程精心设计新产品及其反应分离提高选择性和过程调优控制利用现代计算机智能仪器系统工程等新技术密切组合计算机控制有关模型和专家系统局部检测点和执行器使传统化工实现微型化模块化和非集中化近几年有两个典型的生化过程是朝着微型化模块化和非集中化方向实现的一是生物芯片的制备与应用生物芯片包括DNA芯片蛋白质芯片细胞芯片是将大量核酸片段DNA蛋白质分子如抗体或抗原活细胞等以预先设计的方式固定在载玻片膜上实现连续化和缩微化的检测首先成功的是基因芯片在预先设计好的程序指导下将基因芯片的制备检测数据输出用现代仪器设备连成系统实现微型化模块化和智能化并成功应用于人类基因组计划一次次提前了计划的完成二是多肽药物的合成多肽药物是由几十个氨基酸合成在预先设计好的合成程序后可在一台或几台合成仪系统中从氨基酸合成目标产物多肽药物有人设想过从原料到一支支的针剂药物全部在一台台连接的仪器
12 中进行管道是连接线符合GMP标准的管道车间代替了目前药厂的庞大GMP车间一端是进原料一端是收集包装好的成品一套系统是一个一个地输出成品不象目前药物制备是大量制备后再分装若一秒钟生产一支一年运转300天一年一套系统就能生产2600万支即使一分钟一支也有43万支一个工厂扩产只需增加多套系统值得注意的是这些生产系统是用台式仪器设备组成因此它可根据市场和使用者需要而实现非集中化生产
4 有关农业海洋能源资源及环境因篇幅所限不一一展开有兴趣可参考我曾发表的有关战略文章这里只想重复读者感兴趣的三个思想1农业超市的构想中国加入WTO和西部大开发引起了我们的思考农业发展迎接挑战要从三方面考虑即科学种田提高产量降低成本农副产品的深加工生产高附加值的制成品建立现代流通业并与金融业相结合兼并重组相关企业开拓培育产业的消费群体和消费行为我国农村由千家万户经营规模小而分散科技水平低与市场联接困难发达国家的现代化农业直接从事农业生产人口少而辅助农业生产的人口多达到110之多近20年农村的改革开放创造了我国农业产业化的成功道路即在保持千家万户农民进行家庭经营的基础上通过龙头企业发育农村市场经济以人力和资本为中心逐渐形成企业专业合作组织批发市场等各类产业化组织带动农户的局面农业超市的概念就是由此产生把千家万户的家庭农户引入现代化和走入市场经济需要依靠桥梁和纽带农业增产需要种肥水土保若将种肥供应企业联合起来牵头形成为农户服务的超市将科技信息市场组合并逐步发展农产品加工企业形成一个系统工程采用政府引导企业运作有可能形成示范农业超市内容包括1物流化肥农药与农作物土壤结合科学配料批发供应农户合适化肥种子与种子管理系统合作农用机械设备组织配套机械设备材料和技术分流实现农用辅助材料如农膜温室节水设备等2信息流农用网络将从不同角度建立可综合考虑予以实现农用信息技术网国家863-306项目已示范试点成功
粮食购销网:国家已在湖南,四川实现,将在全国推广化肥农药购销网可以通过联网建立
13 节水农业重大科技成果可在网络中推广其他农用物资可借网络系统建立和完善3专家咨询系统通过公司运作一方面组织专家有偿服务技术成果转化实施与推广一方面通过申请政府项目经费支持和企业科研投入以应用为目的委托科研单位研究开发2反向思维变害为利内陆水富营养化藻类污染如滇池的藻污染处理据说国家已投入几十亿想了很多办法去除疯长的藻类使水变清但越治越严重能否反向思维利用其水体的富营养化选择合适的物种建立新的人工生态系统充分利用水体水面和周围平原山地变成一个生物质生产大基地用投入除藻的资金建设生物质综合利用基地请各方面专家精心研究规划或许可变害为利经济发展起来了到时水变清环境更美3在处理污染时要防止新的污染产生在解决污染的同时还用考虑到另一种污染的产生如含铅汽油对环境的污染得到世人重视目前在推广无铅汽油我国实现汽油无铅化主要是以MTBEMethyl Text-Butyl Ether取代四乙基铅但现在人们已发现MEBE是潜在的致癌物质引起神经中毒导致头痛眩晕焦虑哮喘使司机昏睡导致车祸使空气中NOX含量增加4-15%甲醛增加20-75%饮用被MTBE污染的水会引起肾癌和甲状腺癌而且污水处理的费用也比原来高出数十倍这一点在美国已引起注意一些地区已禁用很明显在治理污染时应防止引起新的再污染]生物技术为人类造福的领域很宽要使其为人类所喜爱必须尽快给人类带来巨大的经济和社会效益需要加速产业化和规模化同时要防止其灾害的发生四生物技术灾难的预防近几年我一直关注和思考这一问题对其可能带来的灾难极具紧迫感并非杞人忧天但如何防止和制止仍束手无策现将几点思考提出来供讨论
1 转人基因的生物可能带来的问题科委组织了生物技术丛书其中有一册为生物安全有一个问题是将人的基因转入微生物藻植物动物体若扩散到自然界则在自然存在了人含人基因的动植物动植物三种类型本来在动植物内一些病菌或病毒在人身上是不起作用的但当动植物甚
14 至微生物体内含有人的基因时那些病菌病毒也在寻找适应的靶的改变自身的某些基因位点成为适应与结合的位点未来的非典种类会不会更多在目前严禁食用野生动物的时候是否需要考虑对那些中间动植物的使用和管理也要严格起来
2 改变自然状态的生物都会给自然和人类带来影响地球的自然和生态是亿万年形成的和谐与统一人类这一高等动物的进步与发展工业革命的开始给人类带来巨大利益同时也带来了危害资源的沽竭环境恶化部分物种的灭绝生物链破坏自然界在报复人类现代科学进步加速了人类生活的小环境改善也加速了自然灾害的瀑发基因工程开拓的新生物技术时代带来了克隆人转基因食物安全性动物器官移植人体转基因植物的自然扩散等问题引起了激烈争论这种争论将会继续而且是有认识而无结论的因为人类加速了生物的改变但无有效和快速的办法去科学鉴定其影响与灾害社会机制与利益决定了这种必然任何一个国家和任何一届政府总是重创造效益先于重防范科学家也是先探索创造新有了新才去考虑其两面性才考虑防且普适的观念和政策是创新者名利双收防范者处处受阻方法与立规落后于新事物的产生甚至非常落后亡羊未必开始补牢这是我最担心的现实
3 生物技术比核技术带来的灾难更大更难防我前三十多年从事原子能后20多年从事生物技术两者都是双刃剑都是极强大与热门的战略技术若给人类带来灾难均为某些人或者说一小撮人所为两者比较造成生物技术灾难更易更隐蔽面更广危害更大因为的制造是一个大投入大规模大人群的工业系统政府与集团易于发现防范与制止而生物技术灾害可以由个人很少投资很小空间来制造其制造施效杀害是极其隐蔽长久面广的真是杀人不见血大家知道克隆人是一个复杂技术一个人在一个单元房内几十万美元就可进行制造病毒毒素则相对极为容易美国用基因技术制造的热毒素和以色列的人种之类一旦落入分子手中世界将处于时刻的之中面对这样的形势各国应启动防御机制加大投入于预防的战略方法和技术研究奖励和表障防御技术方法和设备的发明者对于从事病毒毒素等工作的人员应建立数据库和进行严格的监督和审查防火防洪防传染病等均有一个庞大的系统工程防生物技术灾难应是目前最为庞大的系统工程呼吁各国政府重视和努力以上仅为个人想法期望抛砖引玉仅供参考
15 附有关生物技术战备建议文章欧阳藩以人为本发展生物技术中国石油和化学工业市场与发展报告P265中国科技出版社2001,5欧阳藩生化工程的任务地位与发展前景全国石油和化工高新技术论文汇编2001,9欧阳藩生物技术发展战略建议2003年公开报告

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